À la différence d'autres régions, les Pays de la Loire ne correspondaient, à leur création, à aucune entité administrative qui aurait préexisté : les cinq départements furent regroupés sur des critères arbitraires, purement administratifs et politiques. Historiquement, les Pays de la Loire recouvrent des morceaux des anciennes provinces d'Anjou, de Bretagne, du Maine, du Perche et du Poitou. L'appartenance de la Loire-Atlantique à cette région (plutôt qu'à la Bretagne) est par ailleurs un sujet permanent de contestation.

La région, ainsi découpée, a permis à la fois à Rennes et Nantes de devenir des capitales administratives régionales. Son nom est trompeur car évoquant le cours majestueux du fleuve roi, elle en exclut néanmoins des départements emblématiques, avec leurs châteaux du même nom, comme l'Indre-et-Loire et le Loir-et-Cher, situés eux en région Centre.

La région est marquée au Moyen Âge par la dynastie des Plantagenêts dominant le Maine et l'Anjou (1129- 1204) puis la Normandie (1154), grâce au mariage en 1113 de Foulque V d'Anjou et d'Erembourg du Maine. Cette dynastie régnera sur l'Angleterre (1154-1399) puis devra d'abandonner ses provinces continentales au domaine royal (1204). À son apogée sous Henri II, on parle d'un empire Plantagenêt, son domaine allant des borders écossais aux Pyrénées grâce à son mariage avec Aliénor d'Aquitaine.